Bioquímica y diabetes

Las mitocondrias como centrales energéticas de las células requieren de piruvato. Sin él, la producción de energía se detiene. La mayor fuente de piruvato proviene de la oxidación de la glucosa mediante la glucólisis, aunque también puede generarse por la oxidación de lactato, malato y algunos aminoácidos. El piruvato, actúa como un cruce de caminos ya que determina el destino de la glucosa y el tipo de metabolismo que seguirá la célula. Puede tomar una ruta oxidativa, para producir una gran cantidad de energía de manera eficiente, o transformarse en lactato por un proceso anaeróbico. Esta decisión es tan importante que puede diferenciar un metabolismo sano y normal de uno asociado a enfermedades.

Para que nuestras células mantengan un equilibrio saludable, las mitocondrias intercambian nutrientes de forma controlada, un proceso particular debido a su doble membrana: la externa, permeable, y la interna, selectiva, con transportadores que regulan el flujo de metabolitos. Entre ellos destaca el transportador mitocondrial de piruvato (MPC), que conecta la glucólisis con la fosforilación oxidativa, los dos motores del metabolismo celular.

La existencia de este “portero” mitocondrial se demostró a inicios de los años setenta, cuando se observó que el transporte de piruvato no era ilimitado: se saturaba, como una puerta que solo permite el paso a un número limitado de personas, y además podía inhibirse. Esto marcó el inicio de una larga aventura científica, donde investigadores de todo el mundo han explorado el transporte del piruvato y su importancia en el metabolismo y la salud. En 2012 se identificaron los genes que codifican las subunidades del transportador mitocondrial de piruvato. Estudios posteriores demostraron que su forma activa es un heterodímero formado por una subunidad MPC1 y una MPC2 unidas. Desde su identificación y caracterización, el transportador mitocondrial de piruvato ha suscitado considerable interés dada su importancia en el metabolismo celular y su asociación con diversas enfermedades humanas. Cada vez más estudios señalan al MPC como una diana terapéutica prometedora para tratar trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2, ciertos cánceres metabólicamente dependientes, la enfermedad de hígado graso no alcohólico y enfermedades neurodegenerativas.

Tras medio siglo de estudio, este año se ha revelado la estructura tridimensional del MPC humano. Utilizando crio-microscopía electrónica se ha fotografiado al transportador en acción: abierto para recibir al piruvato, abierto para liberarlo y cerrado, justo cuando el piruvato se encuentra dentro y es transportado hacia el interior de la mitocondria. El impacto de estas estructuras es que resuelven varios aspectos fundamentales sobre el funcionamiento del MPC. En primer lugar, demuestran que el transportador es un heterodímero capaz de unirse al piruvato y a moléculas que lo bloquean. En segundo lugar, nos ayuda a entender cómo actúan las moléculas que lo inhiben. Y, en tercer lugar, revelan la existencia de un mecanismo, que implica cambios estructurales en las proteínas, para el transporte de piruvato.

Conocer la estructura del transportador mitocondrial de piruvato abre nuevas posibilidades para entender su papel en enfermedades como la diabetes. La diabetes tipo 1, aparece en la infancia como resultado de autoanticuerpos que destruyen las células del páncreas que producen insulina. La diabetes tipo 2, más frecuente en la mediana edad, se caracteriza por la resistencia a la insulina e hiperinsulinemia, lo que reduce la absorción de glucosa en los tejidos y aumenta su producción en el hígado. Dado que los fármacos llamados tiazolidinedionas (TZD), usados para tratar la diabetes tipo 2, también inhiben al MPC, se ha planteado, que parte de sus efectos beneficiosos podrían deberse a que reducen la producción de glucosa en el hígado. En ese contexto, una de las estructuras resueltas es el complejo entre el MPC y una TZD. La información sobre cómo se unen los inhibidores al transportador mitocondrial de piruvato se esperaba con gran entusiasmo, y representa un gran avance científico, pues proporciona un marco molecular para futuros esfuerzos enfocados en el diseño racional de moduladores selectivos basados en la estructura.